编者按：肠道菌群又出来“搞事情了”，这次亮相的是名为嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（Akkermansia muciniphila, 以下简称Akk）的厌氧菌，它的神奇功效在于能够改善机体胰岛素敏感性，并且已经被用于人体试验了！这到底是怎么做到的？让我们一起来看看来自比利时Université catholique de Louvain的Patrice D. Cani团队在今年7月份发表在Nature medicine上的文章是怎么说的。

肠道菌群——你看不见的的“器官”

       据报道，人类在未出生时便与细菌结下了不解之缘，因为在新生儿的胎粪中就能够检测出肠球菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌等常见菌群。这些“隐形”的小家伙以其特有的方式伴随着我们的一生，它们潜移默化的成为了我们身体的一部分。研究表明，人体内的细菌数可高达1*1014个，超过了我们自身细胞数的100倍[1]，而基因组学检测显示在出生后的第一周内婴儿肠道菌群种类就能够高达100种，半岁至1岁间可增加至700种，成年后菌群逐渐稳定在1000种左右，以拟杆菌门为主，步入老年后菌群的种类逐渐转变为厚壁菌门[2]（图2）。

      这些菌群以其庞大的数量和繁多的种类渗透到我们健康的方方面面，例如免疫系统、消化系统、神经系统等，今天我们就要聊聊肠道菌群在人体代谢中的作用。

肠道细菌与代谢间的千丝万缕

       近年来，学者们发现高脂饮食能够增加肠道中含脂多糖（bacterial lipopolysaccharide ,LPS）细菌的数量，改变肠道屏障功能，细菌入血后增加循环中LPS水平，使机体产生内毒素血症，诱发机体产生炎症因子。而炎症因子浸润脂肪组织、骨骼肌等胰岛素作用的靶器官，是机体产生胰岛素抵抗的机制之一[3]。为此守护肠道粘膜屏障成为改善胰岛素抵抗的第一步。

       2013年Everard利用动物实验证明肥胖、2型糖尿病与肠道内Akk菌丰度呈明显的负性相关，即该细菌的数量越多，肥胖、2型糖尿病的患病率越低，并认为可能是它守护了正常肠道粘膜的完整性[4]。

Akk菌能够改善人体糖脂代谢

       为进一步证实Akk菌在人体代谢中的作用，Patrice D. Cani团队选取了40位超重或肥胖的胰岛素抵抗患者，进行了一项随机双盲对照试验，将受试者分为3组，试验组每天分别口服1010个Akk活菌或灭活菌，为期3个月。比较用药前后三组人群胰岛素水平、血脂、LPS等糖脂代谢及炎症因子水平[5]（图3）。

该研究的入组标准：
       2015年12月至2017年12月间年龄在18-70岁，BMI＞25kg/m2，被诊断为代谢综合征的患者，即至少满足以下5个诊断标准中的3个：
       空腹血糖＞100mg/dl
       血压＞130/85mmHg
       男性HDL＜40mg/dl，女性HDL＜50mg/dl
       男性腰围＞102cm，女性腰围＞88cm
       HOMA-IR计算患者胰岛素敏感性＜75%。

       最终的研究结果表明Akk灭活菌能够（图4）：
       1. 改善胰岛素抵抗
       与安慰剂组及Akk活菌相比，补充Akk灭活菌的人群血清胰岛素(−34.08 ± 7.12%, P = 0.006)及总胆固醇(−8.68 ± 2.38%, P = 0.02)水平下降，胰岛素抵抗得到改善(+28.62 ± 7.02%, P = 0.002。

       2. 改善机体炎症反应
       接受Akk灭活菌治疗的人群体内白细胞(−0.13 ±0.25*10^3/μL, P = 0.037)及LPS(−0.28 ± 0.09EU/ml, P = 0.044)水平，并改善肝脏（GGT：-8.50±4.91，P=0.044 ）及骨骼肌的炎症指标（LDH：-20.5±5.67，P=0.0.01）（图4）

       4. 改善人体生理指标
       Akk灭活菌能够使患者体重(−2.27 ± 0.92 kg, P = 0.091)、体脂(−1.37 ± 0.82 kg, P = 0.092)及臀围(−2.63 ± 1.14 cm, P = 0.091)轻度下降。


       3个月的试验结束后，提取患者肠道菌群进行分析后发现，Akk灭活菌的补充并未影响整个肠道菌群的内环境稳态。

       该研究表明Akk灭活菌能够安全有效的改善患者胰岛素敏感性，减轻机体内炎症反应，在不影响肠道稳定的前提下达到治疗效果。让我们期待在不久的将来，Akk活菌在大样本临床人群中也能起到如此神奇的功效，为代谢紊乱的患者带来福音。

参考文献
1. Junjie Qin, Ruiqiang Li, Jeroen Raes et al. Nature. 2010 Mar 4;464(7285):59-65.
2. Nicholson JK, Holmes E, Kinross J et al，Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions, Science, 2012 Jun 8;336(6086):1262-7.
3. Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al,Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance.Diabetes. 2007 Jul;56(7):1761-72.
4. Everard A, Belzer C, Geurts L, et al Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 28; 110(22): 9066–9071.
5. Depommier C, Everard A, Druart C, et al . Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med. 2019 Jul .