生长激素（GH）是由腺垂体前叶嗜酸细胞分泌的具有多种生理功能的蛋白质，其具有广泛的生理学效应，如生长发育、物质代谢、功能调节，与全身多个器官组织都有联系，如大脑、心脏、肾脏、肝脏、卵巢、肌肉、血管等；其分泌呈脉冲式节律分泌模式，表现为睡后或运动时分泌显著增加，在人的一生中，生理性GH水平在青春期中期达到分泌峰值。而重组人生长激素（rhGH）是在1958年从人垂体中首次提出的，具有与生长激素同等的作用，被用作临床治疗，根据对rhGH作用机制的研究，其获批的适应症有着逐渐的变化，如图1。

图1 生长激素获批适应症时间轴

      从图中我们可以看到，rhGH最早被批准用于儿童生长激素缺乏症，随着研究才逐渐扩大到成人生长激素缺乏症。

      首先，我们复习一下什么是成人生长激素缺乏症（AGHD）。它是一种异质性疾病，可能是儿童GHD的延续或成人时期后天获得性以及特发性，常见病因包括下丘脑-垂体结构性病变或损伤、基因异常、肿瘤、手术或放疗等。欧洲有研究显示，AGHD发病率约为1~2/10万，美国每年约有6 000例新诊断的AGHD病人，其中15%~20%为生长激素部分性缺乏（PGHD）的延续，而大部分为垂体肿瘤或因腺瘤手术放疗治疗导致。而国内尚无流行病学资料。

      那么，成人生长激素缺乏症有哪些临床表现呢？

1.身体成分改变，表现为脂肪含量增加，以腹型肥胖为主，瘦体重减少；

2.糖、脂代谢异常，胰岛素抵抗，冠心病等心血管疾患风险增加；

3.骨密度下降，骨量减少，骨质疏松风险增加；

4.工作和活动能力下降，情绪低落，生活质量下降，死亡率增加。

      对于第4点表现，王卫庆教授指出，工作和活动能力下降补充生长激素在国外比较常见，使用概率比较高，而国内一般想不到这样的临床表现会去查生长激素并予以补充，因为大多数临床医生想不到人不舒服与生长激素缺乏有关，再者就算表明缺乏了，让病人去补充生长激素也是比较困难的，因为大多数病人不会接受这个概念，这与我们日常的科普宣传有关。也就是为什么国外有相关的数据而国内没有的原因所在。一些关于成人生长激素缺乏症重要指南的变迁，也都是国外的指南，我国只是参考。当然，我们也将会用一两年的时间，做出一个一个国内的AGHD共识指南，以供国内专家参考。

      目前关于成人生长激素缺乏症评估和治疗的最新指南参照的是美国内分泌学会临床实践指南（2011）。其中有一些重点内容需要我们来理解。

      AGHD的延续（器质性或特发性）→儿童起病的GHD在达到成年终身高时重新临床评估，除非存在已知病变、胚胎病变导致的多种垂体激素缺乏或存在不可逆的结构性吧应变或损伤。

      获得性（结构性病变或外伤等）→下丘脑/垂体结构性疾病、该区域接受手术或放射、颅脑损伤或有其他垂体激素缺乏证据的患者需要进行GHD评估。

      特发性→特发性AGHD罕见，单次激发试验假阳性率较高，应进行两次才能确认；AGHD最为常见的病因是垂体大腺瘤本身引起或因腺瘤手术和/或放疗导致。垂体微腺瘤极少引起GHD，但仍有接近50%的患者存在激发试验峰值低下（虽然IGF-1水平正常），需要长期随访。

图2 AGHD的诊疗流程

关于AGHD诊断的激发试验推荐两种，一个是胰岛素耐量试验（ITT），一个是生长激素释放激素-精氨酸试验（GHRH-ARG）。除此之外，还可以进行胰高血糖素试验。何时做何种试验？看下表。

      其中特别指出，ITT试验是目前国际公认诊断AGHD的金标准；近期（10年内）因下丘脑病变引起的可疑AGHD，GHRH-ARG试验结果可能具有误导性；若无条件，或ITT、GHRH-ARG试验存在禁忌，可采用胰高血糖素试验；大于等于3种垂体轴激素缺乏患者强烈提示AGHD，此时非必须行激发试验。

      除此之外，临床还会参照IGF-1，其对AGHD有何临床诊断价值呢？

1.结构性病变伴多种激素缺乏，确诊遗传学病因造成的不可逆性PGHD，在停止rhGH治疗至少1个月后，若存在低IGF-1即可确诊持续性GHD，不需要行激发试验。

2.IGF-1水平正常不能排除GHD，须进行激发试验以确诊。除去某些特殊原因，IGF-1水平低，是GHD的较强证据。

3.非分解代谢状态下（如糖尿病控制差、肝脏疾病、口服雄激素治疗），低IGF-1强烈提示AGHD，需行激发试验以确诊。亦可鉴别诊断真性AGHD与超重/肥胖（GH水平较低，IGF-1水平可升高）。

1.rhGH治疗剂量方案应该个体化，而非基于体重给药，且是以低剂量起始，根据临床反应、副作用和IGF-1水平进行剂量调整。

图3 rhGH剂量推荐

2.rhGH剂量制定应考虑性别、雄激素状态和年龄。

3.调整剂量期间，每1~2个月监测，之后剂量稳定时每半年监测，临床监测评估包括副作用、IGF-1水平和其他rhGH治疗反应指标。

4.目前尚未明确最佳治疗疗程，如果存在临床获益，则不要停止治疗。若治疗≥1年无显性症状或客观指标获益，则可停止GH治疗。

      尽管这些获益研究的入组病例并不多，但也能小范围地说明一些结果，除了对降低死亡率的获益评价证据不够充分外，其他方面的获益均有明显结果。

1.rhGH治疗对身体成分和运动能力有显著临床获益，例如，一项纳入166例AGHD患者的多中心-安慰剂对照RCT研究结果显示，rhGH治疗6个月显著降低男性、女性患者内脏（躯干）脂肪含量；

2.rhGH治疗对骨骼结构完整性有显著临床获益；

3.rhGH治疗可改善多种心血管替代性临床结局指标；

4.rhGH治疗可改善生活质量；

5.rhGH对降低死亡率获益的证据不充分。