糖尿病治疗的关键是血糖控制，T2DM高血糖管理指南推荐二甲双胍作为一线用药，仅在糖化血红蛋白（HbA1c）未达到7.0%的情况下才开始序贯强化治疗和二线治疗。然而，由于临床惰性，联合治疗常常被延迟，导致血糖控制不佳和本可以避免的高血糖状态持续存在。
UKPDS研究证实，早期使用二甲双胍降糖与心梗、糖尿病相关死亡和全因死亡率降低相关，并且获益持续10年以上。近期研究表明在初诊糖尿病后的12个月内实现早期血糖控制十分重要性，可改善血糖长期控制并降低相关并发症的风险。
既然血糖控制越早越好，那么早期联合降糖药物治疗会不会是实现和维持血糖控制的一个潜在策略呢？
早期联合降糖治疗是不是效果更棒呢？这是个值得思考的问题......
有学者曾针对此问题进行过meta分析研究，他们评估初诊T2DM患者接受早期二甲双胍联合其他降糖药物降糖与二甲双胍单药降糖的差异，结果提示联合用药可显著降低HbA1c和空腹血糖。
尽管这项研究结果令人兴奋，但是联合用药比单药治疗效果好其实并不奇怪，毕竟吃了更多药，降糖效果好也不算出人意料。因此ADA/EASD联合声明：“由于早期联合治疗与单药治疗相比可以更好的降低HbA1c，有一些研究支持早期联合治疗，但是证明早期联合优于晚期联合的研究很少”。
ADA/EASD：我们承认联合用药比较好，但还没有证据啊，你需要说服我~~
这个申明的意思是，我们承认联合用药比单药治疗降糖效果好，但是经典的降糖策略是单药治疗效果不佳时再联合用药，也就是一定程度上推迟了联合用药的时间，并没有研究表明晚期联合用药一定比早期联合用药效果差！
这个问题的确不好回答，毕竟早期联合用药的经济负担和耐受性可能都会比单药治疗大，如果推迟联合用药并不影响远期预后，那么推迟一点似乎也不要紧。 带着这个问题，研究者们设计并开展了“维格列汀联合二甲双胍治疗早期2型糖尿病”（Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes，VERIFY）研究，旨在比较早期联合二甲双胍和维格列汀与早期单药二甲双胍治疗的有效性和安全性。 之所以选择二甲双胍和维格列汀主要因为这两个药在作用机制上存在互补，维格列汀是血糖依赖的刺激β细胞分泌胰岛素，而二甲双胍则可以改善胰岛素敏感性，并且两种药物都非常安全。
The Lancet 官网：首项研究早期联合治疗策略的长期临床研究
2019年9月18日，该研究在线发布于The Lancet 杂志，同日在欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上公布了VERIFY研究结果。 VERIFY研究突破了延续多年的二甲双胍起始治疗标准，首次探索和对比了早期联合方案（维格列汀50mg bid联合二甲双胍）与二甲双胍单药起始治疗的长期获益。
VERIFY研究在34个国家的254个中心进行，主要疗效终点是随机分组后初始治疗失败的出现时间（由于研究设定的随访周期为13周，所以最早可能失败的时间为6个月）。四个次要终点是：HbA1c水平恶化、空腹血糖恶化、相比基线HbA1c的改变、安全性和耐受性。探索性终点包括：大血管事件（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死或中风，或心力衰竭）。
招募期开始于2012年3月30日，结束于2014年4月10日，完成最后一次随访的时间是2019年4月。如图2所示，在初筛的4 524名参与者中，共有1 598例（79.9%）患者完成了为期5年的研究：早期联合治疗组811例（81.3%），单药治疗组787例（78.5%）。
第1阶段初始治疗失败的发生率：联合治疗组429例（43.6％），单药治疗组614例（62.1％）。单药治疗组治疗失败的中位时间为36.1个月，而联合治疗组治疗失败时间的中位数时间超出研究持续时间，预估为61.9个月。联合治疗组的初始治疗失败相对风险显着降低（HR 0.51， [95％CI 0.45-0.58]，P <0.0001，图4A）。显然，与单药治疗相比，联合用药的初始治疗失败的发生率更低，发生时间更晚。
与单药治疗组相比，联合治疗组在第2阶段治疗失败风险也显着降低（HR0.74， [95％CI 0.63-0.86]，P <0.0001，图4B）。在整个研究期间，联合治疗组HbA1c持续降低，HbA1c低于7.0％、6.5%和6.0%的患者比例均较单药治疗组更高。这一结果提示晚期联合治疗效果明显不如早期联合治疗，也就说，提早开始联合治疗是有意义的。
根据HbA1c、BMI、年龄、性别、吸烟状况、种族、地理区域和eGFR等指标将患者进行分组后，亚族分析同样提示早期联合治疗对主要疗效终点的益处（图5）。
无论患者的初始血糖水平、体重、年龄、性别等如何，早期联合治疗都是有好处的。
研究还发现单药治疗组的血糖控制比联合治疗组恶化的快，第1阶段研究结束，两组患者HbA1c每年平均变化率的差异为-0.02（SD 0.01，95％CI -0.05~0.00，双侧P = 0.085）。 单药治疗组患者即使血糖达标，但随着糖尿病病程的演变，其HbA1c升高的速度也会比联合治疗组更快。
单看血糖控制情况可能还不足以理解早期联合治疗的好处。 我们知道糖尿病高血糖的一大严重并发症是大血管病变，尤其是心血管事件，如果早期联合治疗还可降低心血管事件风险，那就完美了。本研究团队邀请了心血管专家对随访过程中患者的心血管事件风险进行了评估。结果显示，联合治疗降低首次判定心血管事件的风险（HR 0.71，[95％CI 0.42-1.19]，P = 0.19）。联合治疗组中24名（2.4％）患者被判定心血管风险，而单药治疗组中33名（3.3％）患者被判定心血管事件风险。
早期联合治疗的效果优于单药治疗，这个结果已经十分明显了，那么耐受性和安全性如何呢？ 我们知道对于糖尿病这种慢性病，治疗方案的安全性和耐受性是非常重要的，比如会不会发生低血糖，患者能不能长期坚持用药等。令人欣喜的是，在VERIFY研究中，没有报道任何意外的安全性事件，两种治疗方法在整体安全性和耐受性相似。
两组队列低血糖事件的发生率均较低，联合治疗组为13 例（1.3％），单药治疗组为9例 （0.9％），胰腺炎和胰腺癌发生率均未超过0.5%；肿瘤患病发病率有所差异，但无统计学意义（联合治疗组62例 早起（6.2％），单药治疗组为54例（5.4％），P = 0.43，图6）；没有发现疱疹病毒感染，肝功能异常也很罕见。两组患者的年化停药率均低于预期水平，预期是11%，实际是联合治疗组4.1％，单药组为5.3％。联合治疗组和单药治疗组在研究期间分别出现13例和9例死亡报道，但均认为与研究药物无关。
VERIFY是第一项早期联合治疗策略的长期临床的研究。对于新诊断的T2DM患者，与标准的二甲双胍单药降糖相比，早期联合使用维格列汀和二甲双胍联合降糖提供更大和更持久的获益。VERIFY的研究设计让我们有机会评估与传统经典的初期单药治疗、初始治疗失败后再联合用药相比，早期联合用药是否可取。研究结果值得人深思的，很明显早期联合用药不仅大大降低了初始治疗失败的风险，还降低了接受联合治疗时再次治疗失败的风险。重要的是联合治疗还十分安全，该研究结果为优化新诊断2型糖尿病患者的早期降糖方案提供策略。
1. Matthews DR, et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. The Lancet, sept. 18,2019. 
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