代谢网：是什么样的契机让您从研究胰岛素在质膜上的作用转移到细胞核，从而发现了叉头转录因子（FOXO）在胰岛素和胰高糖素作用中的重要性？

      Domenico Accili教授：当我开始涉足生物医学研究时，关于胰岛素的作用机制还只是未知数。那时候，人们只知道胰岛素与细胞表面的蛋白质结合后会发生一些反应，但没人清楚发生了什么。因此，我与我的团队一起花费了多年时间来了解胰岛激和其靶细胞究竟发生了什么反应。我们对该领域最大的贡献是将大家的注意力从细胞表面转移到细胞核——那里才是细胞发出指令的地方。35年前，没人会料到胰岛素的大部分作用实际上都发生在细胞内而非细胞外。

      我们真正感兴趣的是β细胞如何对代谢应激做出反应，随后FOXO转录因子被发现，它会根据β细胞的代谢应激状态被激活或失活。当时我们猜想，如果FOXO被激活是不是意味着β细胞发生凋亡？之所以有这种假设，是因为细胞凋亡被认为是β细胞死亡的主要机制。但实际上，并没有发现细胞凋亡，它们都还活着，只是失去了分泌胰岛素的特征，于是我们意识到这个过程其实是β细胞去分化。由此可见，人们对胰岛素生物学的认识是循序渐进的过程，从发现β细胞响应，到FOXO转录因子，再到β细胞去分化。

      代谢网：您能否与我们分享下您的团队具体是如何发现FOXO的？最初是在哪个动物模型中进行研究的？

      Domenico Accili教授：人们一直对胰岛素如何调节肝脏中葡萄糖的生成感兴趣。糖尿病患者会在肝脏中产生过多葡萄糖，并且已知胰岛素的功能之一是抑制该过程的发生。因此，多年来人们一直在研究胰岛素是如何阻止肝脏生成过多葡萄糖。我们首先在小鼠模型中进行测试，证明糖尿病发病机制和胰岛素作用间的相关性。在这个动物模型中，我们发现一种调节胰岛素敏感性的转录因子，即DNA结合蛋白。我们从这个实验中推断人类糖尿病的发病机制，认为类似的蛋白质会对胰岛素控制葡萄糖生成有影响。通过对细胞、动物模型和人类遗传学的各种研究，我们最终确定了一个名为FOXO的基因，其功能是介导胰岛素对肝脏生成葡萄糖产生影响。如果能够控制这个基因，这将成为糖尿病（特别是2型糖尿病）治疗的另一种强大方法。

      我们最初在糖尿病基因敲除小鼠模型中发现了β细胞去分化。后来我们也寻找了其他糖尿病小鼠模型，如用高脂饮食建立的DBDB小鼠模型。在这些模型中，我们发现了相同的特征： FOXO的失活和β细胞的去分化。 随后我们的问题变成，人类是否也具有相似的现象？ 因此，我们和另一个小组也研究了人类糖尿病去分化现象，并且发现糖尿病患者存在与β细胞去分化特征类似的细胞。