NEJM和Lancet同时发文，揭露替卡格雷联合阿司匹林在糖尿病合并稳定型冠心病患者中的疗效

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代谢网 · 2019/09/23

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导语：血小板介导的血栓形成是缺血性事件（如心肌梗死、脑梗死等）发生的主要机制，糖尿病患者由于血小板活化更易出现此类事件，合并2型糖尿病的稳定型冠心病患者发生心血管事件的风险非常高，单独使用阿司匹林可能无法提供有效的抗血小板保护。

替卡格雷（Ticagrelor）是血小板P2Y12受体的可逆拮抗剂，与阿司匹林和氯吡格雷相比，可提供更稳定的血小板抑制作用。替卡格雷＋阿司匹林在治疗急性冠状动脉综合征和既往有心肌梗死病史的高危患者中可以有效预防心血管事件发生。而糖尿病患者的心血管事件基线风险较高，对于合并糖尿病的稳定型冠心病患者（既往没有心肌梗死或中风病史）而言，替卡格雷＋阿司匹林的双抗治疗是否依然获益，目前尚不清楚。

近日，在2019年欧洲心脏病学会年会（ESC）上公布了两项最新研究，来自布里格姆妇女医院和法国巴黎公立医院的研究人员报告了研究结果。THEMIS研究旨在评估在阿司匹林的基础上联合替卡格雷治疗稳定型冠状动脉疾病合并糖尿病患者的疗效与安全性；THEMIS-PCI研究评估了既往有经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的THEMIS患者，在应用替卡格雷＋阿司匹林联合治疗时的获益，发现相比于THEMIS患者，THEMIS-PCI患者服用替卡格雷加阿司匹林的获益更为明显。此两项研究于2019年9月1日分别在线发表在NEJM和The Lancet。

THEMIS研究 NEJM （IF=71 ）

在合并糖尿病的稳定性冠心病患者中使用替卡格雷的疗效与安全性没有显著优于安慰剂组

研究者采用随机对照双盲试验方法，将50岁及以上的稳定性冠心病合并2型糖尿病患者随机分配到两组，分别接受替卡格雷＋阿司匹林或安慰剂＋阿司匹林。既往有心肌梗塞或中风的患者被排除在外。主要疗效事件是心血管事件死亡、心肌梗死或中风，主要安全性事件是TIMI标准定义的大出血。

该研究共招募19 220名受试者，中位随访时间为39.9个月。与安慰剂组相比，替卡格雷组患者停止药物治疗更为频繁（34.5％ VS 25.4％）。替卡格雷组主要疗效事件发生率低于安慰剂组（7.7％VS 8.5％，HR 0.90；95％CI 0.81-0.99，P = 0.04）（图1）。

图1 替卡格雷组和安慰机组主要疗效事件发生率

与安慰剂组相比，替卡格雷组大出血事件发生率较高（2.2% VS 1.0%，HR 2.32，95%CI 1.82-2.94，P <0.001），颅内出血事件发生率也较高（0.7% VS 0.5%，HR 1.71，95%CI 1.18-2.48，P = 0.005）。致死性出血的发生率无显著差异（0.2% VS 0.1%，HR 1.90，95%CI 0.87-4.15，P = 0.11）。替卡格雷组和安慰剂组的不可逆损害（任何原因引起的死亡，心肌梗死，中风，致命性出血或颅内出血）发生率相似（10.1% VS 10.8%，HR 0.93，95%CI 0.86-1.02）（图2）。

图2 替卡格雷组和安慰机组主要安全事件发生率

因此THEMIS结果提示，在合并2型糖尿病的稳定型冠心病患者，替卡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林相比，可显著减少缺血性事件的发生风险，但是在考虑致命性出血或颅内出血后，总体临床获益没有显著增加。

THEMIS-PCI研究 Lancet （IF=59）

在有PCI治疗史且合并糖尿病的稳定性冠心病患者中使用替卡格雷可带来净获益

对于急性冠脉综合征患者而言，为期12个月的双抗治疗可有效降低心血管事件发生风险，并且对于低出血风险患者，延长双抗使用时间可持续性获益。但是合并糖尿病、既往有PCI治疗史、但没有心肌梗死或卒中史的稳定型冠心病患者使用双抗治疗是否获益目前尚不清楚。为此，研究者在THEMIS的基础上进行亚组分析，进行了THEMIS-PCI研究。

11 154名有PCI既往史的患者（占THEMIS研究人数的58％）参加了THEMIS-PCI研究。患者需符合以下条件：年龄≥50岁，确诊2型糖尿病，接受降糖药物治疗至少6个月，确诊稳定型冠心病，以及以下三个标准之一：有PCI、CABG术史，或至少一个冠状动脉有超过50%的血管狭窄。符合纳入标准的患者以1:1配比的方式被随机分配到两组，分别接受替卡格雷＋阿司匹林或者安慰剂＋阿司匹林。主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗塞或中风。

THEMIS-PCI研究的中位随访时间为同样为3.3年。在有PCI既往史的患者中，与安慰剂组相比，替卡格雷组患者发生主要疗效终点事件的人数显著较低（480 / 5596，8.6%，404 / 5558，7.3％；HR 0.85，95％CI 0.74-0.97，p = 0.013）。但是在没有PCI既往史的患者中没有观察到相同的效果（p = 0.76）。两组患者发生心血管死亡事件比例无显著差异（替卡格雷组174例，3.1％；安慰剂组183例，3.3％；HR 0.96，95％CI 0.78-1.18，p = 0.68），两组全因死亡率无显著差异（282例，5.1％；323例，5.8％；HR 0.88，95％CI 0.75-1.03，p =0.11）。

图3　替卡格雷组和安慰机组主要终点事件发生率

替卡格雷组和安慰剂组分别有2%（111/5536）和1.1%（62/5564）的患者发生TIMI大出血（HR 2.03，95％CI 1.48 -2.76，p < 0.0001），两组患者发生致死性出血的比例均为0.1%（6/5536，5/5564，HR 1.13，95％CI 0.36 - 3.50，p = 0.83），两组颅内出血发生率均为0.6%（33/5536，31/5564，HR 1.21，95％CI 0.74-1.97，p = 0.45）。与安慰剂组相比，替卡格雷组的净临床获益显著升高（519/5558，9.3％，617/ 5596，11.0％；HR 0.85，95％CI 0.75 -0.95，p=0.005）。

图4　替卡格雷组和安慰机组主要安全事件发生率

THEMIS-PCI研究是迄今为止针既往有PCI治疗史、合并糖尿病的稳定性冠心病患者的样本量最大的一项研究。该研究提示，在阿司匹林的基础上加用替卡格雷可显著降低人群缺血性心血管事件发生率。并且即使将致命性出血和颅内出血考虑在内，接受双抗治疗对有PCI治疗史的病人依然存在临床获益，但是没有PCI治疗史的病人则没有此获益。

总结

大巴黎大学医院心脏病学主任、THEMIS研究联合主席Philippe Gabriel Steg教授说：“THEMIS-PCI人群是一类非常重要的人群，可以理解为除了阿司匹林之外服用替卡格雷可以获益的潜在人群。随着全球糖尿病患者人数不断增加，我们需要评估改善长期预后和预防心血管和缺血事件的方法。”

这项研究提示所有临床工作者，对于那些高缺血风险但出血风险较低的接受过PCI术治疗的糖尿病患者，应考虑使用替卡格雷联合阿司匹林进行长期治疗。当然，哪种患者最应该选择这种疗法、治疗何时开始最为合适、治疗的持续时间多久比较好目前仍不清楚，这些问题都值得进一步研究。

参考文献

1. Steg PG, et al. Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med, Step 1, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1908077

2. Bhatt DL, et al. Ticagrelor in patients with diabetes and stable coronary artery disease with a history of previous percutaneous coronary intervention (THEMIS-PCI): a phase 3, placebo-controlled, randomised trial. The Lancet, Step 1, 2019. DOI：org/ 10.1016/ S0140-6736 (19) 31887-2

糖尿病合并心血管事件双抗治疗

文章来源：代谢网

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THEMIS研究 NEJM （IF=71 ）

THEMIS-PCI研究 Lancet （IF=59）

总 结

总结